Découverte de gènes expliquant 10 % des maladies de la valve aortique

Des chercheurs du Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine et de l'Université de Montréal ont identifié des origines génétiques de 10 % d'une forme de malformation importante du cœur en étudiant la variabilité génétique au sein des familles. « C'est plus que la somme des gènes trouvés à ce jour par toutes les études précédentes, qui n'expliquaient que 1 % des maladies, affirme Dr Marc-Phillip Hitz, auteur principal de l'étude parue dans PLoS Genetics, sous la direction de Dr Gregor Andelfinger, chercheur à la tête d'une équipe internationale et cardiopédiatre, lequel parle d'un « pas très important vers un catalogue moléculaire qui, à terme, pourra expliquer l'évolution de l'ensemble de la condition cardiaque d'un patient, et permettre d'avoir une influence sur la progression de sa maladie ».

 

Les malformations cardiaques congénitales sont au premier rang des malformations chez tous les nouveau-nés, et l'une des plus importantes causes de mortalité en Occident. Pour leur étude, les chercheurs se sont concentrés sur les malformations congénitales de la valve aortique, où la présence de plusieurs cas de lésions graves au sein de mêmes familles laisse souvent soupçonner une composante héréditaire. Les chercheurs ont donc choisi d'adopter une approche « familiale » et sélectionné des familles dont plusieurs membres étaient malades, afin d'établir un lien direct avec la maladie. Pour ce faire, ils ont passé à la loupe les variations du nombre de copies de gènes, forme de variation structurelle du patrimoine génétique qui conduit à une diminution ou à une augmentation du nombre de copies de tronçons spécifiques d'ADN à l'intérieur du génome. Usant de critères de sélection de patients extrêmement stricts pour assurer la force et la profondeur de leur échantillonnage, les chercheurs n'ont retenu que les variations rares impliquées dans le développement de la maladie et à l'origine de conséquences graves sur la santé, qui étaient présentes chez les patients mais absentes chez les membres sains de leur famille. Ils ont ensuite validé que les gènes identifiés étaient hautement exprimés dans les cœurs de souris en cours de formation.

L'étude a aussi permis d'observer que plusieurs patients atteints portaient non pas une, mais deux, voire trois variations rares. Cette trouvaille avait déjà été faite dans le contexte d'autres maladies congénitales. En revanche, l'étude révèle aussi qu'aucune des variations trouvées ne se répète d'une famille à l'autre parmi les 59 familles analysées. « Malgré l'homogénéité de la population francocanadienne par rapport à d'autres populations, on se rend compte de similitudes au sein d'une même famille, mais d'importantes différences entre familles sans lien généalogique. D'un point de vue génétique, les maladies aortiques congénitales graves sont donc un peu une « affaire de famille ».

Par ailleurs, bien que l'étude ait porté sur la valve aortique, des gènes expliquant des troubles cardiaques associés ont été identifiés. « Il est frappant de constater que la majorité des gènes identifiés sont aussi impliqués dans le développement des vaisseaux sanguins, et pas seulement dans celui des valvules du cœur », fait remarquer Dr Andelfinger. En effet, les images sont saisissantes de clarté : le marquage des gènes identifiés obscurcit les zones du cœur où des lésions sont observées. « Ça explique qu'après la chirurgie d'une valve cardiaque, certains patients continuent d'avoir des problèmes, comme des dilatations de l'aorte. Ça jette un éclairage nouveau sur le lien entre les deux problèmes, qu'on observait en clinique sans pouvoir l'expliquer, » conclut-il.

Liens :

·             Article « Rare Copy Number Variants Contribute to Congenital Left-Sided Heart Disease” dans PLoS Genetics

·             Profil de Dr Gregor Andelfinger

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