Nouvelle cible thérapeutique pour la maladie de Huntington

  • Forum
  • Le 3 décembre 2012

  • Dominique Nancy

Un grand nombre de gènes humains sont conservés chez le ver C. elegans.La progranuline, une protéine en cause dans la démence, serait une nouvelle cible pour la mise au point de médicaments contre la maladie de Huntington, estiment le Dr Alex Parker et ses collègues du Centre de recherche du CHUM. Les résultats de leur étude sont parus dans le numéro de novembre de la revue scientifique Human Molecular Genetics.

 

«Notre analyse génétique pointe la progranuline en tant qu'agent neuroprotecteur potentiel contre les effets de la “protéine huntingti-ne mutée”, dit le professeur du Département de pathologie et biologie cellulaire de l'Université de Montréal et auteur principal de l'étude. Nous avons encore besoin de confirmer ce mécanisme dans des modèles mammifères plus complexes, mais s'il est validé un traitement ciblant la progranuline pourrait retarder l'apparition et la progression de la maladie de Huntington.»

Cette maladie, auparavant appelée chorée de Huntington, provoque des changements dans la personnalité, des pertes de mémoire et des mouvements incontrôlés. Elle affecte environ 5 personnes sur 100 000 après 50 ans et entraine le déclin inexorable des fonctions intellectuelles. La maladie est héréditaire: 50% des enfants d'une personne touchée le seront également. À l'heure actuelle, la maladie est incurable et les traitements existants n'apportent que peu de soulagement.

Mais à quoi sont dus les troubles moteurs et le déclin des fonctions intellectuelles? «Ils seraient la conséquence de l'agrégation de la protéine huntingtine mutée dans les cellules, répond M. Parker. Étonnamment, certains des composants de ces agrégats protéiques, notamment les gènes TDP-43 et FUS, sont aussi présents dans d'autres maladies neurodégénératives, dont la sclérose latérale amyotrophique et la démence.»

Mécanismes de neuroprotection

Alex Parker Jusqu'à ce jour, on ne savait pas si les gènes TDP-43 et FUS influaient sur la toxicité causée par la huntingtine mutée. Pour le vérifier, le professeur Parker et son étudiant au doctorat Arnaud Tauffenberger ont eu recours à un modèle génétique basé sur l'expression de la huntingtine mutée dans le système nerveux d'un ver, le C. elegans. «Un grand nombre de gènes humains sont conservés chez ce ver, explique le professeur Parker. Il constitue un excellent système pour conduire des analyses génétiques.»

En supprimant les gènes TDP-43 et FUS du ver, ils ont constaté que la neurodégénérescence provoquée par la protéine huntingtine mutée était moindre. Poussant plus loin leurs travaux, ils ont décidé d'enlever la progranuline du ver. Résultat? La suppression de la protéine engendre une augmentation de la toxicité de la huntingtine mutée. À l'inverse, le simple fait de surexprimer la progranuline réduit la mort cellulaire dans les neurones de mammifère. D'où l'idée d'utiliser la progranuline comme nouvelle cible thérapeutique pour la maladie de Huntington.

Selon les chercheurs, cette nouvelle façon de protéger les neurones qui expriment la protéine huntingtine mutée pourrait également permettre de contrer d'autres maladies neurodégénératives. Il reste toutefois à découvrir si les mécanismes de neuroprotection sont conservés dans des modèles mammifères plus complexes.

Outre le professeur Parker et Arnaud Tauffenberger, trois autres chercheurs ont collaboré à cette recherche. Il s'agit de Babykumari P. Chitramuthu, Andrew Bateman et Hugh P. J. Bennett.

Dominique Nancy