Un interrupteur métabolique de l’obésité

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Une équipe du Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal découvre que l’enzyme ABHD6 joue un rôle clé dans certains neurones du cerveau pour contrôler le poids corporel.

Vous avez essayé tous les régimes. Rien à faire: vous avez repris le poids perdu, même en mangeant bien et en faisant de l’exercice régulièrement? C’est peut-être la faute d’une enzyme particulière du cerveau: alpha/bêta hydrolase domaine-6, plus familièrement nommée ABHD6. Une étude parue cette semaine dans Cell Reports montre que le fait de bloquer cette enzyme dans certains neurones de l’hypothalamus des souris les rend incapables de perdre du poids, même si elles sont soumises à un régime de vie idéal… pour les souris!

Une équipe du Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM) a généré génétiquement des souris qui ont perdu l’enzyme ABHD6 dans un endroit précis du cerveau, soit une population spécifique de neurones de l’hypothalamus. «Dans des conditions normales d’hébergement et de nourriture, ces souris sont identiques aux souris normales. Par contre, lorsqu’on leur lance des défis, elles sont incapables de s’adapter. Elles ne se nourrissent plus après un jeûne, n’arrivent pas à maintenir leur température corporelle lors d’une exposition au froid et sont plus susceptibles de devenir obèses si on les soumet à une diète riche en graisse. Fait assez remarquable, une fois qu’elles sont obèses et qu’on essaie de les faire maigrir en leur imposant une diète normale, elles ne maigrissent pas», explique Alexandre Fisette, chercheur postdoctoral au CRCHUM et premier auteur de l’étude.

Les chercheurs ont découvert que cette enzyme agit comme une sorte de commutateur de l’adaptation du corps aux extrêmes. «C’est un mécanisme qu’on n’avait pas suspecté. C’est frappant: l’absence d’une seule enzyme dans une région précise du cerveau bouleverse complètement le métabolisme et empêche les souris de maigrir», commente Thierry Alquier, chercheur au CRCHUM et professeur à l’Université de Montréal.

Est-ce que le même processus est en place chez l’humain? «Il va falloir mener des études cliniques pour le savoir. Mais nous pensons qu’ABHD6 joue un rôle clé dans l’effet de rebond qu’on observe souvent après un régime. Les personnes qui ont du mal à perdre du poids auraient peut-être un défaut de cette enzyme», avance Thierry Alquier.

Plusieurs signaux participent au contrôle du poids. Depuis longtemps, les scientifiques savent que les endocannabinoïdes – des molécules sécrétées par le cerveau – sont impliqués dans la prise alimentaire et la dépense énergétique. Les endocannabinoïdes stimulent l’appétit. C’est donc une cible intéressante pour essayer de trouver un médicament de type coupe-faim. Or, jusqu’à maintenant, tous les produits conçus ont été associés à de graves effets secondaires.

La piste de l’enzyme ABHD6 est prometteuse. En 2014, l’équipe de Marc Prentki, également chercheur au CRCHUM, a découvert que cette enzyme dégrade les endocannabinoïdes. Bloquer l’enzyme ABHD6 dans les organes périphériques et les tissus adipeux protège de l’obésité et du diabète de type 2.

«On comprend maintenant qu’ABHD6 joue un rôle complètement différent dans certains neurones de l’hypothalamus. Bloquer l’enzyme à cet endroit favorise l’obésité, alors que la bloquer ailleurs dans le corps est bénéfique», souligne Stephanie Fulton, chercheuse au CRCHUM et coauteure de l’étude.

Une multitude de signaux et de réseaux de neurones sont impliqués dans la régulation de la balance énergétique pour maintenir un poids corporel stable. «Nous avons démontré le rôle clé de l’enzyme ABHD6 pour préserver l’homéostasie dans certains neurones de l’hypothalamus. Mais on ignore ce qui se passe quand on bloque l’enzyme dans l’ensemble du cerveau. C’est ce que nous sommes en train de vérifier dans une étude en cours», précise la chercheuse.

Il faudra encore de nombreuses années de recherche avant d’arriver à mettre au point un traitement thérapeutique pour l’obésité. Au fil des avancées scientifiques, on comprend que la gestion du poids, c’est bel et bien dans la tête que ça se passe. Mais que ce n’est pas nécessairement une affaire de mauvaise volonté.

À propos de cette étude

L’étude «a/b-Hydrolase Domain 6 in the Ventromedial Hypothalamus Controls Energy Metabolism Flexibility» a été publiée le 25 octobre 2016 dans Cell Reports. Principal organisme subventionnaire: Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) (MOP115042, MOP123280 et MOP114974). Les auteurs remercient la plateforme de métabolomique et phénotypage des rongeurs du CRCHUM et le Centre de recherche du diabète de Montréal pour leur soutien.

À propos du CRCHUM

Le Centre de recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CRCHUM) améliore la santé chez l'adulte par un continuum de recherche universitaire de haut niveau qui, en améliorant la compréhension des mécanismes étiologiques et pathogéniques, favorise le développement, l'implantation et l'évaluation de nouvelles stratégies préventives, diagnostiques et thérapeutiques. Le CRCHUM offre un environnement de formation assurant une relève engagée dans une recherche d'excellence.

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