Un nouveau syndrome immunitaire et endocrinien

L'équipe de chercheurs (de g à d) : Linjiang Lao, Jiangping Wu et Yan Hu

L'équipe de chercheurs (de g à d) : Linjiang Lao, Jiangping Wu et Yan Hu

Crédit : Production multimédia, CHUM

En 5 secondes

Après 10 ans de travaux, une équipe du CRCHUM réussit à invalider le gène Armc5 chez la souris et découvre ainsi un syndrome immunitaire et endocrinien jusqu’alors inconnu.

Il s’appelle Armc5, pour Armadillo repeat containing 5. Jusqu’à maintenant, on ignorait la fonction de ce gène. Après 10 ans de travaux, une équipe du Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM) a réussi à invalider ce gène chez la souris et découvert que sa perte produit un syndrome jusqu’alors inconnu, provisoirement appelé «syndrome d’Armadillo».

Une étude publiée aujourd’hui dans Nature Communications rapporte les manifestations de ce syndrome complexe chez l’animal et ouvre de nouvelles pistes pour comprendre, traiter et prévenir plusieurs maladies. 

«Nous avons créé le premier modèle animal d’une maladie rare associée à un problème des glandes surrénales. De plus, nous avons mis au jour le rôle important de ce gène dans le développement des souris et le fonctionnement des systèmes immunitaire, neurologique et cardiovasculaire», résume le Dr Jiangping Wu, chercheur au CRCHUM et professeur à l’Université de Montréal.

Parmi les quelque 30 000 gènes qui constituent le génome de la souris, le Dr Wu s’est intéressé particulièrement à une trentaine de gènes qui sont activés rapidement lors de la réponse immunitaire. Son équipe a inactivé individuellement chacun de ces gènes au fil des ans, ce qu’on appelle le «knock-out génétique», pour en voir l’effet chez la souris. Le gène Armc5 s’est révélé crucial.

«Nous avons découvert que, en inactivant le gène Armc5, environ la moitié des souris meurent pendant le développement embryonnaire et celles qui survivent sont plus petites. Leur système immunitaire est affaibli, elles résistent mal aux infections. Aussi, lorsqu’elles vieillissent, leurs glandes surrénales grossissent anormalement et leurs taux de cortisone sanguine sont élevés, comme dans le syndrome de Cushing chez l'humain», explique le Dr Wu.

Des mutations du même gène identifiées

Des études précédentes ont montré que des mutations du même gène Armc5 chez l’humain causent une forme génétique particulière du syndrome de Cushing appelée «hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales», qui touche moins de un pour cent de la population.

«Les personnes atteintes développent progressivement des tumeurs bénignes du cortex des glandes surrénales», précise le Dr André Lacroix, endocrinologue au CHUM et expert du syndrome de Cushing. Cette maladie souvent familiale produit un excès de sécrétion de cortisol par les glandes surrénales, entraînant des conséquences graves: obésité, hypertension, diabète, dépression et un risque plus élevé de mourir de maladies cardiovasculaires. Les patients sont traités par ablation chirurgicale des surrénales tumorales ou par la médication.

«Il y a quelques années, en compagnie de chercheurs du CHUM et du Brésil, nous avons étudié des familles canadiennes-françaises et brésiliennes touchées par cette hyperplasie des glandes surrénales. Nous avons démontré que les sujets atteints étaient porteurs d’une mutation du gène Armc5. Nous savons maintenant que de 25 à 50 % des patients atteints de cette maladie sont porteurs d’une mutation du gène Armc5, et qu’on peut dépister une forme précoce de syndrome de Cushing chez les membres de leur famille. Cette découverte du Dr Wu est importante parce qu’elle démontre que le gène Armc5 est exprimé non seulement au niveau des surrénales, mais qu’il aurait possiblement aussi un effet sur le système immunitaire et les autres systèmes», commente le Dr Lacroix.

Les souris du Dr Wu ont révélé d’autres surprises: «En plus d’être plus petites et de résister moins bien aux infections, elles font de l’hypertension et elles ont une petite déformation au bout de la queue, ce qui indique un problème de développement de la moelle épinière qui correspond au spina bifida chez l’humain. On pense que les patients qui sont atteints de cette forme assez rare du syndrome de Cushing pourraient aussi avoir d’autres anomalies, pas assez prononcées pour avoir été observées jusqu’à maintenant», soupçonne le Dr Wu.

Vers la prévention et le traitement

Mieux comprendre les mécanismes par lesquels ce gène contrôle le développement de plusieurs organes et les différentes manifestations de ce syndrome d’Armadillo pourra nous aider à prévenir et traiter des affections graves comme le syndrome de Cushing et peut-être d’autres maladies causées par des mutations du gène Armc5.

Syndrome ou maladie, quelle est la différence? Un syndrome est un ensemble d’atteintes de plusieurs organes qu’un malade peut présenter lors de la progression de certaines maladies. «Une mutation du gène Armc5 peut se manifester par au moins quatre maladies, dit le Dr Wu. C’est ce que nous avons montré chez la souris, mais on ne sait pas encore si les conséquences seront les mêmes chez l’humain.»

Prochaine étape: les chercheurs vont poursuivre les études cliniques chez les patients touchés par cette mutation, pour dépister précocement une hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales et aussi des anomalies des systèmes immunitaire, neurologique et cardiovasculaire. Les chercheurs du CRCHUM veulent également utiliser ce modèle unique de souris pour étudier comment la maladie rare – hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales – se développe et avec quelles molécules le gène Armc5 interagit et pourrait potentiellement être utilisé comme cible de traitements futurs.

À propos de cette étude

L’étude «Armc5 deletion causes developmental defects and compromises T-cell immune responses» a été publiée le 7 février dans Nature Communications. Cette recherche a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada (MOP69089, MOP123389, MOP89797, MOP97829), le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada, le Fonds de recherche du Québec – Santé et la Fondation J.-Louis Lévesque. Pour en savoir plus, consultez l’étude: doi: 10.1038/NCOMMS13834.

À propos du CRCHUM

Le Centre de recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CRCHUM) améliore la santé chez l'adulte par un continuum de recherche universitaire de haut niveau qui, en améliorant la compréhension des mécanismes étiologiques et pathogéniques, favorise le développement, l'implantation et l'évaluation de nouvelles stratégies préventives, diagnostiques et thérapeutiques. Le CRCHUM offre un environnement de formation assurant une relève engagée dans une recherche d'excellence.

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