Des chercheurs découvrent huit nouveaux gènes de l’épilepsie

Une étude révèle que les mutations liées à l’épilepsie confèrent des propriétés particulières aux protéines correspondantes, pouvant se traduire par une diminution ou une augmentation de leur activité.

Une étude révèle que les mutations liées à l’épilepsie confèrent des propriétés particulières aux protéines correspondantes, pouvant se traduire par une diminution ou une augmentation de leur activité.

Crédit : Thinkstock

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La plus grande étude sur le séquençage du génome entier pour découvrir la cause de l’épilepsie a été dirigée par le Dr Jacques Michaud, du CHU Sainte-Justine.

Chez environ 30 % des patients épileptiques, les médicaments ne permettent pas de ralentir la fréquence des crises. Les neurologues avancent à tâtons, par une série d’essais et erreurs, pour déterminer la bonne combinaison de médicaments. Pour ces patients, la médication qui ciblerait la cause de l’épilepsie représente un espoir. Oui, mais voilà, établir l’origine de la maladie ne se fait pas en criant ciseau! «Il y a un grand nombre de gènes concernés. Chaque enfant peut avoir des mutations différentes et souvent les manifestations cliniques ne permettent pas de mettre le doigt sur la cause de l’épilepsie, ce qui rend le choix du traitement plus difficile», affirme le Dr Jacques Michaud, pédiatre au CHU Sainte-Justine et professeur aux départements de pédiatrie et de neurosciences de la Faculté de médecine de l’Université de Montréal.

Une récente étude qu’il a menée auprès de quelque 200 jeunes atteints d’encéphalopathie épileptogène – c’est-à-dire une épilepsie marquée par la présence d’une déficience intellectuelle ou d’un retard dans le développement global – et leurs parents pourrait permettre d’élaborer une stratégie plus rationnelle du traitement antiépileptique. Cette recherche d’envergure que le Dr Michaud a pilotée avec ses collègues Elsa Rossignol et Patrick Cossette, de l’UdeM, et Berge Minassian, de l’Université de Toronto, a permis mettre au jour huit nouveaux gènes responsables de ce type d’épilepsie grâce au séquençage complet du génome, ce qui n’avait jamais été fait auparavant pour cette maladie à une aussi grande échelle. Les résultats de l’étude sont rapportés dans un article qui vient d’être publié dans The American Journal of Human Genetics. «En connaissant la pathophysiologie du gène en cause, on espère aller vers un traitement plus approprié en plus de réduire le lourd processus d’investigation médicale», fait valoir le Dr Michaud.

Cette découverte va plus loin encore. En plus de valider l’approche systématique du séquençage de l’ensemble du génome en clinique, l’étude a montré que des mutations de novo, soit des mutations spontanées qui ne sont pas héritées des parents, représentent la cause principale de cette forme grave d’épilepsie. «On a réussi à trouver le changement génétique précis à l’origine de la maladie chez 32 % des sujets de l’étude. Ce qui est assez remarquable, puisque ce sont des enfants qui ont fait l’objet d’examens poussés, mais qui n’ont rien donné. On peut penser que si nous avions fait cette analyse plus tôt, avant tous les autres tests, la portée aurait été encore plus grande», estime le Dr Michaud.

Un effort collectif international

Dr Jacques L. Michaud

Crédit : CHU Sainte-Justine

Pour ce spécialiste des maladies rares, titulaire de la Chaire Jeanne et Jean-Louis Lévesque en génétique des maladies du cerveau et de la Chaire de recherche en déficience intellectuelle Jonathan Bouchard, le séquençage complet du génome en clinique est une valeur ajoutée comparativement à l’approche plus traditionnelle axée sur l’exome, qui correspond uniquement à deux pour cent de l’ensemble du génome.

«Grâce au séquençage complet, il a été possible de relever un plus grand nombre de mutations. La mise au point de nouvelles méthodes d’analyse des séquences du génome permettra d‘augmenter le rendement diagnostique», explique le pédiatre et généticien.

La clé de cette percée réside dans un effort collectif international, soit des travaux de plus de 100 chercheurs, tient-il à préciser. «On a activé un réseau de collaborateurs de Grande-Bretagne, d’Australie et de divers pays d’Europe afin de pouvoir repérer 30 autres enfants avec des mutations dans les mêmes gènes. C’est ce qui nous a permis de valider nos données.»  

Dans le contexte de l’épilepsie, ajoute-t-il, les mutations de novo semblent mettre en jeu des mécanismes de perturbation des gènes qui se distinguent de ceux de la déficience intellectuelle. «Les mutations de l’épilepsie ont tendance à toucher des régions précises des gènes alors que les mutations associées à la déficience intellectuelle sont plus souvent distribuées à la grandeur des gènes. Ce patron indique que les mutations liées à l’épilepsie confèrent des propriétés particulières aux protéines correspondantes, pouvant se traduire par une diminution ou une augmentation de leur activité, dit le Dr Michaud. Dans la déficience, les mutations vont juste inactiver le gène.» La connaissance de ces mécanismes d’action est cruciale pour l’élaboration de traitements personnalisés de l’épilepsie. Toutefois, il faudra encore beaucoup de travail pour réussir à arrimer ces traitements au profil génétique des patients.

Cette étude a été financée par Génome Canada et Génome Québec et la Chaire Jeanne et Jean-Louis Lévesque en génétique des maladies du cerveau.

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