L’interleukine IL-22, une nouvelle cible pour limiter la progression des maladies du foie

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Une avancée importante a été réalisée dans la lutte contre les maladies du foie, qui touchent de plus en plus de Canadiens, soit un sur quatre.

Naglaa Shoukry et son équipe viennent de faire une avancée significative dans la recherche visant à limiter la progression des maladies du foie. Elles ont découvert de façon plus précise les mécanismes d’action de cytokines inflammatoires de type 3 produites par les cellules du système immunitaire, lesquels se traduisent par une cicatrisation progressive du foie appelée fibrose. Ces efforts de recherche permettent donc de désigner de nouvelles cibles pour limiter la progression des maladies du foie et prévenir des cancers.

Les chercheurs de l’unité de recherche en immunologie du foie du Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM) ont découvert comment la protéine appelée interleukine 22 (IL-22) accélère les fibroses durant des épisodes d’hépatite chronique en amplifiant le signal de la cytokine fibrogénique TGF-β. Le caractère fibrogénique de l’IL-22 n’était pas connu jusqu’à présent. Cette découverte a permis de comprendre son interaction combinée avec la cytokine TGF-β, produite lors de l’inflammation du foie. En effet, l’aspect pathogène de l’IL-22 se confirme dans les cas de fibrose avancée.

Une autre cytokine de type 3, l’interleukine 17A (IL-17A), était connue comme agent amplificateur de l’inflammation et de la fibrose qui peut mener à une cirrhose, laquelle peut entraîner un cancer. Les neutrophiles et mastocytes ont été désignés comme sources premières de l’IL-17A chez les humains. En effet, leur nombre augmente dans les conditions inflammatoires créées par le système immunitaire lors des hépatites.

Il apparaît maintenant que deux cytokines de type 3, l’IL-17A et l’IL-22, sont capables, par des mécanismes indépendants, de sensibiliser les cellules stellaires hépatiques (CSHs) à l’action de TGF-β. Les CSHs, étant dès lors plus sensibles aux signaux de prolifération et de fibrose, remodèlent la matrice extracellulaire, entraînant une altération de l’architecture et de la fonction hépatiques du patient atteint.

Expériences concluantes en bloquant la production d’IL-17A et d’IL-22

L’équilibre entre les cytokines IL-17A et IL-22 au cours des différents stades de la maladie et leurs rôles conjugués sont encore méconnus, d’autres recherches sont nécessaires pour les mettre au jour. Cependant, des expériences sur des souris ont permis de déterminer que l’inhibition, par de petites molécules, des programmes associés à la production d’IL-17A et d’IL-22 retarde le développement de la fibrose du foie. Ces découvertes révèlent plus clairement le rôle pathogénique des cytokines de type 3 et comment intervenir pour prévenir l’apparition de fibroses ainsi que le cancer du foie.

Les prochaines étapes

Les prochaines étapes permettront de déterminer à quel moment les cellules qui produisent l’IL-17A et l’IL-22 reçoivent le signal de pénétrer dans le foie, instaurant une réponse de réparation tissulaire. Elles auront pour but d’approfondir comment l’équilibre entre les signaux pro-inflammatoires et anti-inflammatoires est rompu, puisque c’est ainsi qu’est influencée la progression des fibroses. Considérant que le remplacement du tissu sain par du tissu cicatriciel favorise l’apparition de maladies plus graves, comme la cirrhose et le cancer du foie, il importe de savoir comment limiter l’entrée des cellules inflammatoires qui, au cours du temps, vont potentiellement provoquer le cancer. Des recherches relatives aux différents types de traitements, à la fréquence et à l’intensité des doses permettant de bloquer les effets des réponses des cytokines de type 3 doivent être poursuivies avec des modèles précliniques chez la souris avant que ceux-ci soient éventuellement testés chez l’humain. Des médicaments qui ont déjà été mis au point pour traiter le psoriasis chez l’humain ciblent avec succès les cytokines de type 3 comme l’IL-17 et l’IL-22. Cette avenue semble prometteuse.

Prévalence des maladies du foie au Canada et au Québec

On estime que huit millions de Canadiens peuvent souffrir de maladies du foie, qui entraînent peu ou pas de symptômes et qui touchent tout le monde. Les maladies hépatiques chroniques peuvent mener à la fibrose du foie, à la cirrhose et au cancer. Une augmentation des risques de maladies du foie, y compris la stéatose hépatique non alcoolique (maladie dite du foie gras), les hépatites B et C chroniques et le cancer du foie, explique pourquoi, en seulement 10 ans, la statistique de 1 Canadien sur 10 est passée à 1 sur 4 atteint d’une maladie du foie, selon la Fondation canadienne du foie. Notre alimentation, la sédentarisation et notre mode de vie sont en cause. Cette avancée scientifique pourrait permettre l’élaboration de stratégies visant à limiter la progression et l’apparition de fibroses.

L'expertise de recherche de Naglaa Shoukry et de son équipe

Naglaa Shoukry en compagnie de Thomas Fabre, membre de l'équipe de recherche.

Crédit : CRCHUM.

Naglaa Shoukry et son équipe s'intéressent à la réponse immunitaire au virus de l’hépatite C, une infection qui affecte environ 71 millions de personnes dans le monde et qui est une cause majeure des maladies chroniques du foie, incluant le cancer. L’équipe s’intéresse également à la compréhension du rôle de la régulation immunitaire dans la progression de la fibrose hépatique et le développement du cancer du foie. En particulier, elle approfondit l’étude des rôles complémentaires et parfois opposés de l'IL-17 et de l'IL-22 dans la fibrose hépatique et le cancer et les populations de cellules inflammatoires par opposition aux cellules régulatrices en jeu dans ce processus.

Cette découverte, publiée aujourd’hui dans Science Immunology, a été réalisée par une équipe multidisciplinaire de recherche composée de Thomas Fabre et Manuel Flores Molina (étudiants diplômés de l’Université de Montréal), Geneviève Soucy (Département de pathologie du CHUM), Jean-Philippe Goulet (Caprion), Bernard Willems, Jean-Pierre Villeneuve et Marc Bilodeau (Département d’hépatologie du CHUM). Pour de plus amples informations, consultez l’étude: http://immunology.sciencemag.org/content/3/28/eaar7754.

À propos du CRCHUM

Le Centre de recherche du Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CRCHUM) améliore la santé chez l'adulte par un continuum de recherche universitaire de haut niveau qui, en améliorant la compréhension des mécanismes étiologiques et pathogéniques, favorise le développement, l'implantation et l'évaluation de nouvelles stratégies préventives, diagnostiques et thérapeutiques. Le CRCHUM offre un environnement de formation assurant une relève engagée dans une recherche d'excellence.

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