Un espoir de guérison pour la maladie du foie gras non alcoolique

La maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) est un problème de santé majeur qui touche environ 30 % de la population dans les pays occidentaux et dont l’incidence a fortement augmenté au cours des trois dernières décennies. Malgré plusieurs tentatives et essais cliniques en cours, il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour cette maladie grave et potentiellement mortelle. Dans un cas sur cinq, la stéatose conduit à la cirrhose, qui peut nécessiter une transplantation du foie.

Dans le passé, certaines études de génétique humaine ont établi un lien entre les variantes du gène PCSK7 et le métabolisme des lipides. Mais dans ces travaux novateurs, l'équipe du chercheur Nabil G. Seidah, professeur à la Faculté de médecine de l’Université de Montréal et à l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), a découvert que ce gène produit une protéine chaperonne PCSK7 qui régule l'apoB, la principale protéine des particules de cholestérol LDL.

Le D^r Seidah a également constaté que l'élimination de la protéine chaperonne PCSK7 entraîne une dégradation de 50 % de l'apoB et prévient la stéatose hépatique. En outre, elle permet une récupération efficace du foie après une NAFLD causée par l'alimentation (diminution des lipides, inflammation, gonflement des hépatocytes et fibrose du foie).

Une collaboration fructueuse autour d'une approche thérapeutique basée sur l'ARN

Pour mener à bien ces travaux, l'équipe de Nabil G. Seidah s'est associée au laboratoire de Martin Sauvageau afin de concevoir une approche thérapeutique basée sur l'ARN pour réduire au silence la protéine chaperonne PCSK7 en utilisant des oligonucléotides antisens (ASO) auxquels sont attachées des molécules de galactose (GalNAc) en vue de diriger spécifiquement les ASO vers les hépatocytes et de provoquer la dégradation de l'ARN messager de la PCSK7.

L'importance de cette recherche

L'injection de ces ASO à des souris a permis d'inverser la NAFLD causée par le régime alimentaire, ce qui indique qu'ils pourraient constituer une nouvelle cible thérapeutique prometteuse. L'équipe dispose déjà d'ASO ciblant le gène humain PCSK7 et des tests sont en cours pour déterminer si leur effet est reproduit dans des cellules humaines et chez des souris PCSK7 humanisées, ce qui ouvrirait alors la voie à des essais cliniques.

Le pôle Sidney-Altman en ARN thérapeutique de l’IRCM

L’élaboration de cette approche thérapeutique basée sur les ASO fait partie des thèmes de recherche du nouveau pôle Sidney-Altman en ARN thérapeutique de l’IRCM, qui permettra la mise au point (conception, synthèse, criblage et essais précliniques) de thérapies à base d'ARN afin d'accélérer la transition des découvertes d'un réseau de laboratoires de divers centres de recherche vers la clinique.