VIH: il faut submerger l’ennemi dès le départ

 Illustration d'une cellule dendritique plasmacytoïde, qui patrouille dans le corps et se spécialise à la fois dans la détection des agents pathogènes et dans l’orchestration des réponses antivirales.

Illustration d'une cellule dendritique plasmacytoïde, qui patrouille dans le corps et se spécialise à la fois dans la détection des agents pathogènes et dans l’orchestration des réponses antivirales.

En 5 secondes

Le virologiste de l’Université de Montréal Éric A. Cohen et son équipe de l’Institut de recherches cliniques de Montréal ont découvert un moyen de contrecarrer l’infection par le VIH à ses débuts.

1,7 million. C’est le nombre de personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) chaque année dans le monde. 1,7 million de personnes qui voient alors leur vie chamboulée. Cette infection les condamnera à un traitement antirétroviral à vie ou à vivre avec la maladie qui en résulte, le sida, qui leur sera fatale. Bien que les traitements antirétroviraux actuels permettent à plus de la moitié des 37,9 millions de personnes vivant avec le VIH (PVVIH) d'avoir une espérance de vie presque normale, les médicaments n'atteignent malheureusement pas les cellules où le virus est en dormance pour plusieurs années. De plus, les effets indésirables à long terme de ces médicaments restent inconnus.

La recherche sur le VIH progresse régulièrement afin de venir en aide au grand nombre de PVVIH. Dans les laboratoires, on tente de percer les secrets du virus et de découvrir ses points faibles afin de prévenir ou de guérir l’infection. À l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), les chercheurs Éric A. Cohen, directeur de l’unité de recherche en rétrovirologie humaine, et Tram N. Q. Pham viennent d’élucider un mécanisme qui opère dans les tout premiers moments de l’infection et, surtout, ils ont trouvé une façon de le contrecarrer. Leur découverte fait l’objet d’un article dans la revue Cell Reports.

«Contrairement à la croyance populaire, le VIH ne se transmet pas si facilement, dit le DCohen, qui est aussi professeur de virologie au Département de microbiologie, infectiologie et immunologie de l’Université de Montréal. Nous tentons d’étudier les fenêtres de vulnérabilité du virus, c’est-à-dire ces périodes dans le processus d’infection où il pourrait être affaibli ou attaqué. Nous nous sommes penchés sur les premiers moments qui suivent son arrivée dans l’organisme.»

La fenêtre de vulnérabilité du VIH: quelques jours cruciaux

Les chercheurs Éric A. Cohen et Tram N. Q. Pham

Crédit : IRCM

Une fois transmis, le VIH ne se propage pas immédiatement dans tout le corps. Il doit d'abord se multiplier localement, principalement dans les tissus génitaux. Ce n'est qu'après cette expansion initiale et locale que le virus se répand. Cette expansion localisée offre une très courte fenêtre de vulnérabilité avant que le virus se propage dans tout l’organisme.

La réponse immunitaire s'apparente à une lutte armée: un ennemi s'infiltre et le corps se défend. Les virus sont les intrus et les globules blancs sont les soldats qui tentent de tenir le coup. Les globules blancs sont équipés de leurs propres «unités d’infanterie»: lymphocytes, phagocytes, granulocytes… Le groupe des phagocytes comprend une unité encore plus spécialisée appelée «cellules dendritiques plasmacytoïdes» (CDP). Ces petites cellules de forme ronde patrouillent dans le corps et se spécialisent à la fois dans la détection des agents pathogènes et dans l’orchestration des réponses antivirales. En d'autres termes, ce sont les lanceurs d'alerte, ceux par lesquels tout le processus de défense est mis en branle. Lorsqu'elles détectent une menace, elles changent de forme et développent des protubérances nommées dendrites. «Surtout, elles commencent à produire de grandes quantités d'interféron, une protéine qui déclenche un état de résistance à l'infection dans d'autres cellules», explique le DCohen.

Comme son nom l'indique, le VIH cible préférentiellement le système immunitaire: il attaque et affaiblit les défenses immunitaires de l'organisme, et la personne infectée devient sensible à la moindre infection. Dès son arrivée, le VIH cible les CDP et les empêche de déclencher l'alerte. «Le virus ne semble pas les tuer directement, mais il les fait disparaître de manière incompréhensible, mentionne la Dre Pham, chercheuse associée à l'unité de recherche en rétrovirologie humaine de l'IRCM. La disparition des CDP à la fois du site d'infection et dans tout le corps aide à établir l'infection.»

Un système de souris humanisées permet de lutter contre l'infection au VIH

«Compte tenu de ce que le VIH fait aux CDP, nous nous demandions ce qui se passerait si nous augmentions les niveaux et les fonctions des CDP avant et pendant l’infection, a déclaré le DCohen. Pour le savoir, il fallait déclencher des infections au VIH. Le “H” de VIH signifie qu’il s’attaque à l’humain. Bien sûr, les chercheurs ne pouvaient pas infecter des volontaires humains. Nous avons utilisé des “souris humanisées”, c’est-à-dire des souris dont le système immunitaire n’est plus celui d’une souris, mais celui d’un humain. Le VIH se comporte dans ces rongeurs comme dans un organisme humain.»

Pour voir ce qui se passe lorsque les CDP ne disparaissent pas, les chercheurs ont rehaussé le système immunitaire des souris en leur injectant au préalable une protéine bien spéciale. «Il s’agit du ligand du récepteur Flt3, précise le DCohen. C’est une substance qui stimule la production de cellules dendritiques dans leur site de fabrication, c’est-à-dire dans la moelle des os longs. Grâce à elle, on a pu augmenter la quantité de CDP dans les souris avant et durant l’infection au VIH.»

Le maintien des CDP pendant l’infection a donné des résultats impressionnants: 1) le nombre de souris initialement infectées a été réduit, 2) le moment où la quantité de virus a été suffisante pour que l’infection soit détectée a été retardé et 3) la virémie ‒ la quantité de virus dans le sang ‒ a été fortement diminuée. «Nous avons observé une diminution de la virémie jusqu’à 100 fois inférieure, indique la Dre Pham. En d’autres mots, on contrôle l’infection initiale en maintenant un taux élevé de CDP.»

Vaccin contre le VIH: les CDP utiles pour sa conception

Les travaux des chercheurs ont même démontré que l’injection du ligand Flt3 avait non seulement augmenté la quantité de CDP, mais avait aussi exacerbé leur capacité à déceler le virus et à produire de l’interféron à la suite de sa détection.

Bien sûr, l’infection par le VIH passe normalement inaperçue et, lorsque la virémie est détectable, il est trop tard. Dans ce contexte, la découverte par les Drs Cohen et Pham a une grande importance des points de vue préventif et potentiellement curatif. «Ces nouvelles informations seront primordiales dans la conception d’un vaccin contre le VIH, avance le DCohen. On a appris à contrôler la multiplication du virus au stade précoce de l’infection grâce aux CDP, cela ne peut qu’être utile en immunologie, car vacciner, c’est enseigner au système immunitaire à se défendre en lui présentant l’ennemi affaibli.»

À propos de cette étude

L’article «Flt3L-Mediated Expansion of Plasmacytoid Dendritic Cells Suppresses HIV Infection In Humanized Mice», par Tram N. Q. Pham et ses collaborateurs, a été publié le 26 novembre 2019 dans Cell Reports.

Le projet de recherche a été mené par la Dre Tram N. Q. Pham et le DOussama Meziane; le DMohammad Alam Miah; la Dre Olga Volodina; Frédéric Dallaire, de l’Institut de recherches cliniques de Montréal, sous la direction des Drs Cheolho Cheong et Éric A. Cohen, en étroite collaboration avec Chloé Colas, la Dre Kathie Béland, Yuanyi Li et le DElie Haddad, du Centre de recherche du CHU Sainte-Justine; le DTibor Keler, de Celldex Therapeutics (New Jersey); le DJean V. Guimond, du Centre de santé et de services sociaux Jeanne-Mance; et la Dre Sylvie Lesage, du département d’immuno-oncologie de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont.

L’étude a été financée par le Consortium canadien de recherche sur la guérison du VIH (CanCURE) des Instituts de recherche en santé du Canada ainsi que par la Chaire d’excellence Université de Montréal-IRCM en recherche sur le VIH. L’étude a également bénéficié des infrastructures du réseau Sida et maladies infectieuses soutenu par le Fonds de recherche du Québec – Santé.

Pour en savoir plus sur le travail du DCohen.

À propos de l'IRCM

Fondé en 1967, l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) est un organisme à but non lucratif qui effectue de la recherche biomédicale fondamentale et clinique en plus de former une relève scientifique de haut niveau. Doté d’installations technologiques ultramodernes, l’Institut regroupe 33 équipes de recherche qui œuvrent notamment dans le domaine du cancer, de l’immunologie, des neurosciences, des maladies cardiovasculaires et métaboliques, de la biologie des systèmes et de la chimie médicinale. L’IRCM dirige également une clinique de recherche spécialisée en hypertension, en cholestérol, en diabète et en fibrose kystique ainsi qu’un centre de recherche sur les maladies rares et génétiques chez l’adulte. L’IRCM est affilié à l’Université de Montréal et associé à l’Université McGill. Sa clinique est affiliée au Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM). L’IRCM reçoit l’appui du ministère de l’Économie et de l’Innovation du Québec.

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