Le projet «Conception d’antibiotiques ciblant Klebsiella grâce à l’intelligence artificielle» a obtenu 3,8 M$ US (soit environ 5,3 M$ CA) sur trois ans. Codirigé par Yves Brun, professeur au Département de microbiologie, infectiologie et immunologie de l’Université de Montréal, et Mike Tyers, de l’Hospital for Sick Children de Toronto, il est l’un des 18 projets subventionnés sur plus de 500 soumis à ce concours international. L’initiative lancée par la Fondation Gates (anciennement la Fondation Bill et Melinda Gates) a pour but de stimuler la recherche d’antibiotiques visant les bactéries à Gram négatif, une classe de bactéries qui s’avèrent de plus en plus résistantes aux antibiotiques de dernier recours.
Combattre l’antibiorésistance
«Depuis des années, la résistance des bactéries aux antibiotiques est en accroissement et certains pathogènes sont aujourd’hui résistants à tous les antibiotiques, déclare Yves Brun, qui est aussi chercheur à l’Institut Courtois d’innovation biomédicale de l’UdeM. Si l’on veut continuer à lutter contre les bactéries, il faut continuer à en élaborer de nouveaux.»
Alors que l’antibiorésistance est l’une des causes principales de mortalité à travers le monde – d’ici 2050, cette résistance pourrait mener à près de 10 millions de décès par année –, la Fondation Gates souhaite encourager la mise au jour de molécules pouvant s’attaquer à Enterobacteriaceae, une grande famille de bactéries à Gram négatif qui regroupe une centaine d’espèces, dont Salmonella, E. coli et Klebsiella pneumoniae. Cette dernière est à l’origine d’infections nosocomiales et un agent pathogène classé comme «priorité critique» par l’Organisation mondiale de la santé. Elle serait responsable de près d’une mort sur cinq attribuable à la résistance aux antibiotiques. Certaines souches de Klebsiella sont résistantes à tous les antibiotiques connus.
Si l’espace chimique théorique est immense pour formuler de nouveaux médicaments, tester les possibilités est beaucoup plus complexe. C’est pourquoi le professeur et son équipe utiliseront l’apprentissage automatique et l’intelligence artificielle générative pour partir à la découverte d’espaces chimiques inexplorés et concevoir de nouveaux composés antibactériens avec de tout nouveaux modes d’action.
Multidisciplinarité essentielle
Ces travaux font suite au projet PandemicStop-AI, financé par le Fonds de recherche biomédicale du Canada, dont les avancées ont permis de présenter un dossier de candidature compétitif.
Le laboratoire du professeur Brun produira d’abord l’«empreinte digitale» de Klebsiella pneumoniae à l’aide de la microscopie à haute résolution et de la technologie CRISPR, ce qui permettra d’observer la façon dont la bactérie réagit à un grand nombre de composés. «En intégrant des images dans les modèles, on obtient beaucoup d’information sur la réaction de la cellule en présence d’une molécule particulière, par exemple si la bactérie se divise moins souvent, ce qui peut être un indice qu’elle est prometteuse», explique Alex Hernandez-Garcia, professeur au Département d’informatique et de recherche opérationnelle de l’UdeM.
Ces données serviront ensuite à entraîner des modèles d’intelligence artificielle à la fois prédictifs et génératifs. Les premiers permettront d’anticiper la sensibilité et la résistance de la bactérie à différents composés, tandis que les modèles génératifs – conçus à l’Institut québécois d’intelligence artificielle Mila par Alex Hernandez-Garcia et son collègue Yoshua Bengio – proposeront de nouvelles molécules conçues pour cibler Klebsiella pneumoniae. Les composés désignés comme prometteurs seront ensuite synthétisés et optimisés par l’équipe de la professeure et directrice de l’Unité de découverte de médicaments de l’Institut de recherche en immunologie et en cancérologie Anne Marinier, puis testés pour valider leur activité antibactérienne. Finalement, un jumeau numérique de la bactérie sera élaboré en collaboration avec la compagnie Simmunome pour mieux comprendre la réponse aux antibiotiques et les mécanismes de résistance.
Ce projet réunit des chefs de file mondiaux en microbiologie, biologie chimique, chimie médicinale et apprentissage automatique. «Pour arriver à lutter contre l’antibiorésistance, il est essentiel de mettre ensemble ces expertises multidisciplinaires et complémentaires. C’est précisément cette diversité d’approches qui fait germer des idées qui ne seraient pas apparues autrement», conclut Anne Marinier.
