Une structure altérée qui «mime» la forme active de la protéine BRAF
Environ 50 % des cancers sont liés à un dysfonctionnement de la voie MAPK, un système de communication qui permet aux cellules d’intégrer des signaux externes et de fournir des réponses cellulaires appropriées. Au cœur de cette voie, une protéine nommée BRAF agit comme interrupteur moléculaire qui se doit d’être rigoureusement contrôlé. Fréquemment touchée par des mutations dites oncogènes, cette protéine joue un rôle dans plusieurs cancers humains.
À l’état normal, la protéine BRAF demeure confinée dans une forme inactive grâce à un mécanisme d’auto-inhibition qui est critique pour préserver une régulation fine et correcte de la voie MAPK. Mais certaines mutations lui permettent de «s’évader», par l’adoption d’une forme qui mime son état actif, et de déclencher une signalisation incontrôlée à l’origine de cancers, notamment de la thyroïde, de la peau, du côlon et du poumon.
Comment? L’équipe de Marc Therrien a percé une partie du mystère.
Par des expériences de cryomicroscopie électronique, qui permet d’étudier la structure tridimensionnelle d’échantillons biologiques complexes, l’équipe du professeur Therrien a réussi à repérer des changements structurels majeurs causés par les mutations de la protéine BRAF qui lui permettent de s’activer de façon anormale. En bref, ses formes oncogènes adoptent une structure quasi identique à sa forme naturellement active. Les formes altérées de la protéine BRAF peuvent ainsi échapper au mécanisme d’auto-inhibition et, en quelque sorte, contourner les contrôles de sécurité internes de la cellule. C’est un peu comme si la protéine BRAF mettait un déguisement de forme active pour déclencher une prolifération cellulaire à volonté.
