Au milieu des années 1980, lorsque Daniel Sinnett amorce sa carrière comme jeune biochimiste à la maîtrise à l’Université de Montréal, le séquençage du génome humain n’est encore qu’un rêve. Étudiant diplômé en formation au CHU Sainte-Justine – hôpital pour enfants affilié à l’UdeM –, il commence à étudier des maladies génétiques pédiatriques telles que la maladie de Lesch-Nyhan, l’incontinentia pigmenti et la maladie de Duchenne (une forme de la dystrophie musculaire).
Dans le cas de cette dernière, l’équipe dont il faisait partie entre dans l’histoire en devenant la première au monde à détecter la maladie avant la naissance chez des jumeaux.
«Je m’intéressais à la génétique humaine et, à l’époque, le seul laboratoire à Montréal qui travaillait dans ce domaine se trouvait à Sainte-Justine, sous la direction du professeur Damian Labuda. Je me suis donc retrouvé dans la recherche sur les maladies infantiles un peu par hasard», raconte Daniel Sinnett, aujourd’hui professeur de pédiatrie à la Faculté de médecine de l’Université de Montréal. «J’ai poursuivi dans cette voie pendant mon doctorat à l’UdeM, puis durant mes études postdoctorales à la Harvard Medical School, à l’hôpital pour enfants de Boston», ajoute-t-il.
Une recherche ancrée à l’hôpital
Au début de sa carrière au CHU Sainte-Justine, Daniel Sinnett s’inscrit dans une tendance émergente – devenue la norme depuis – chez les étudiants et étudiantes en sciences biomédicales: mener de la recherche dite «translationnelle» en milieu hospitalier. L’objectif est de mieux comprendre les causes des maladies, et non seulement leurs manifestations.
Quand avec sa conjointe, Pascale Benoist, vétérinaire et professeure à l’UdeM, ils deviennent parents, la recherche qu’il mène prend alors un aspect plus concret.
«C’était très inspirant, se souvient-il. À l’hôpital, je voyais des enfants atteints de cancer qui avaient le même âge que mon garçon et ma fille. Le fait de pouvoir contribuer à mieux comprendre, prévenir et traiter ces maladies m’a profondément marqué comme père.»
Comprendre la trajectoire de la leucémie
Au début des années 2000, Daniel Sinnett s’intéresse de plus en plus à ce qu’il appelle la «trajectoire» de la leucémie de l’enfant au Canada: ses déterminants génétiques, la réponse des enfants aux traitements et la qualité de vie des survivants.
Quatre patients sur cinq survivent aujourd’hui à la maladie et atteignent l’âge adulte. Mais que deviennent-ils ensuite?
«Nous avons réalisé que près des trois quarts des survivants de la leucémie étaient exposés aux effets tardifs liés aux traitements reçus 20 ou 30 ans plus tôt», explique-t-il.
Ces effets peuvent comprendre des problèmes cardiaques, l’obésité ou des troubles d’apprentissage.
Les chercheurs ont donc voulu savoir quels patients étaient les plus à risque de souffrir de ces complications afin d’intervenir avant leur apparition.
Selon les médicaments utilisés – cytotoxiques, qui détruisent les cellules, ou génotoxiques, qui endommagent l’ADN –, les effets à long terme peuvent varier considérablement.
Certains patients auront besoin, des années plus tard, d’une chirurgie de la hanche. D’autres auront des complications neurologiques, comme un trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité pouvant nuire à leur insertion professionnelle, ou encore des difficultés psychosociales. Chez certains adolescents, une ostéonécrose peut apparaître: le tissu des articulations osseuses se détériore et meurt.
La perte du goût
Un autre effet, plus insidieux, survient dès la chimiothérapie: la modification du goût.
«Tout a un goût métallique, signale Daniel Sinnett. L’enfant ne mange plus et, s’il ne mange pas, les chances de guérison sont atténuées. Les parents lui donnent alors ce qu’il préfère, souvent des aliments très salés ou très sucrés. Cette alimentation devient une habitude et l’enfant peut développer un problème de poids, puis éventuellement un diabète de type 2.»
Suivre les survivants sur le long terme
Au CHU Sainte-Justine, Daniel Sinnett et son équipe multidisciplinaire de l'Unité de recherche en hémato-immuno-oncologie Charles-Bruneau ont étudié un groupe de 250 survivants du cancer pédiatrique appelé cohorte PETALE, dont l’âge moyen est de 26 ans.
Les participants ont été soumis à diverses analyses: tests génomiques, analyses sanguines, mesures de la densité osseuse et évaluations cardiovasculaires.
L’objectif était de relever et de quantifier les effets tardifs possibles des traitements.
«Ce fut un choc, raconte le chercheur. Nous avons constaté que nous pouvions non seulement déterminer quels patients risquaient de ressentir des effets secondaires à long terme, mais aussi prédire lesquels.»
Ces travaux ont mené à la création, grâce au leadership de la Dre Caroline Laverdière, d’une clinique interdisciplinaire: la Clinique suprarégionale de suivi à long terme en milieu adulte pour les survivants d’un cancer pédiatrique.
Chaque patient y est orienté vers les spécialistes appropriés selon les complications potentielles et bénéficie d’un suivi médical qui n’existait pas auparavant.
Des retombées au-delà du cancer pédiatrique
Les résultats de ces recherches ont été appliqués à d’autres cancers.
Par exemple, certaines femmes ayant survécu à un cancer du sein dans la trentaine peuvent subir des effets tardifs du traitement dans la cinquantaine. Des phénomènes similaires sont observés chez des hommes ayant survécu à un cancer des testicules.
«Ce que nous avons découvert en pédiatrie s’applique à bien d’autres situations», souligne Daniel Sinnett.
La médecine de précision pour les enfants
Au CHU Sainte-Justine, le Centre de cancérologie Charles-Bruneau a été parmi les pionniers dans le monde à proposer des options thérapeutiques aux enfants ne répondant pas aux traitements grâce à un programme de médecine de précision fondé sur le profil moléculaire des tumeurs.
Le premier patient de l’étude TRICEPS, surnommé «patient zéro», était un adolescent du nom de Laurent. En 2017, il a survécu à un cancer du foie particulièrement agressif grâce à un traitement ciblant une mutation précise de ses cellules tumorales.
Ce succès a mené à une nouvelle orientation de la recherche: le séquençage génomique dès le diagnostic du cancer.
Le programme, appelé SIGNATURE, s’est depuis étendu à l’ensemble du Québec.
Les données obtenues sont si prometteuses que l’industrie pharmaceutique s’y intéresse désormais pour créer de nouvelles molécules contre les cancers pédiatriques.
Un héritage scientifique
«Si vous me demandez dans 20 ans si nous avons changé la trajectoire des survivants du cancer, j’espère pouvoir répondre oui, mentionne Daniel Sinnett. Je ne peux pas le savoir avec certitude, mais je pense que la trajectoire sera favorable.»
Alors qu’il envisage de prendre sa retraite cet été de ses fonctions de chercheur à temps plein – pour s’occuper de chèvres et de poules dans la petite ferme qu’il possède avec sa conjointe à Napierville, au sud de Montréal –, il se dit fier d’avoir travaillé à l’amélioration de la vie de nombreux patients.
«Pouvoir dire que j’ai contribué à transformer la façon dont les jeunes patients sont traités et suivis jusqu’à l’âge adulte – et avoir accompli tout cela sans quitter mon université ni le Québec –, c’est un héritage dont je suis très heureux», conclut-il.
