Vers des immunothérapies plus efficaces

Par UdeMnouvelles
En 5 secondes Une équipe de l’UdeM montre qu’en ajustant la culture des lymphocytes T, on peut préserver leur efficacité et améliorer le potentiel des immunothérapies contre le cancer.
Benoîte Bourdin (à gauche) et Mitra Shourian, première autrice, procèdent à une manipulation au sein du laboratoire de la Dre Decaluwe.

Et si optimiser la culture des cellules immunitaires permettait de mieux combattre le cancer?

Depuis quelques années, les immunothérapies – en particulier les thérapies CAR-T – transforment la prise en charge de certains cancers. Leur principe est à la fois simple et puissant: mobiliser le système immunitaire pour qu’il s’attaque plus efficacement aux cellules cancéreuses.

De nombreuses études précliniques et cliniques ont toutefois montré que l’efficacité de ces approches dépend largement de l’état de différenciation des cellules utilisées. Les cellules dites «progénitrices», moins différenciées, persistent plus longtemps dans l’organisme et sont associées à un meilleur contrôle de la maladie ainsi qu’à une réduction du risque de rechute. 

Or, en pratique, les lymphocytes T utilisés en clinique sont souvent relativement différenciés. Leur expansion en laboratoire repose notamment sur des cytokines comme l’interleukine-2 (IL-2) et l’interleukine-15 (IL-15), qui favorisent leur multiplication, mais aussi leur maturation… au détriment de leur persistance et de leur efficacité à long terme. Bien que cette approche ait déjà donné des résultats remarquables pour certains cancers, une question centrale demeure: comment produire des cellules immunitaires qui soient au stade de maturation optimal pour agir de manière efficace et durable, afin de prévenir les rechutes? 

Trop stimuler peut nuire

Pour la Dre Hélène Decaluwe, clinicienne-chercheuse au Centre de recherche en immuno-hémato-oncologie Charles-Bruneau du Centre de recherche Azrieli du CHU Sainte-Justine, la réponse se trouve dans les conditions de culture utilisées pour multiplier les lymphocytes T et établir un équilibre entre maturation et prolifération.

Dans une étude récente publiée dans Cancer Immunology Research, son équipe montre qu’une stimulation excessive et prolongée par les cytokines IL-2 et IL-15 peut mener à un effet indésirable: l’épuisement des cellules. Les lymphocytes T perdent alors progressivement leur capacité à survivre dans l’organisme, à se multiplier et à maintenir une attaque efficace contre le cancer. 

Les cellules progénitrices sont particulièrement recherchées puisqu’elles possèdent une forte capacité à se renouveler, survivent plus longtemps et peuvent se multiplier pour soutenir durablement la réponse immunitaire. Leur présence est aujourd’hui considérée comme un facteur déterminant du succès des immunothérapies. À l’inverse, une activation trop intense de STAT5, une protéine qui transmet les signaux de l’IL-2 et de l’IL-15, favorise la différenciation des lymphocytes T vers un état terminal d’épuisement caractérisé par une perte progressive de leurs fonctions.

Dre Hélène Decaluwe, professeure au Département de pédiatrie et au Département de microbiologie, infectiologie et immunologie de l'Université de Montréal

Trouver le bon équilibre

Partant de ce constat, l’équipe a exploré une approche contre-intuitive: réduire temporairement l’intensité des signaux de croissance plutôt que de les maximiser. 

Ainsi, en laboratoire, l’activité de STAT5 a été bloquée de façon transitoire durant la culture cellulaire. L’objectif n’était pas de freiner la prolifération des cellules T, mais de préserver leurs qualités les plus prometteuses. 

Les résultats sont encourageants. «Cette stratégie permet de produire davantage de cellules progénitrices, tout en conservant leur capacité à éliminer les cellules cancéreuses», explique Benoîte Bourdin, associée de recherche et coautrice de l’étude. 

Dans des modèles murins de mélanome, ces cellules optimisées ont démontré un meilleur contrôle de la tumeur que les cellules cultivées selon les méthodes conventionnelles, tout en améliorant la survie des animaux. Des résultats comparables ont été observés avec des cellules CAR-T humaines ciblant une forme de leucémie: moins de signes d’épuisement, sans compromis sur l’efficacité. 

Miser sur la qualité des cellules

Ces travaux ouvrent une voie concrète pour l’amélioration des thérapies cellulaires. Ils montrent qu’au-delà du nombre de cellules produites, leur qualité – et notamment leur capacité à persister dans l’organisme – constitue un facteur déterminant de leur efficacité. 

«Les signaux cytokiniques utilisés pour produire des cellules thérapeutiques ne devraient pas être simplement maximisés, mais finement calibrés», explique la Dre Decaluwe, qui est également professeure titulaire de clinique au Département de pédiatrie de l’Université de Montréal.  

À terme, l’ajustement des conditions de culture pourrait renforcer l’efficacité des thérapies CAR-T et d’autres immunothérapies, notamment dans les cancers solides, où les résultats restent encore limités.

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