Cette encéphalopathie se manifeste dès la petite enfance par un retard cognitif, des crises d’épilepsie, des mouvements involontaires et des troubles de la coordination qui s’aggravent progressivement.
«Nous avons diagnostiqué les premiers cas de cette maladie ici, au CHU Sainte-Justine, il y a une dizaine d’années, mais nous en connaissions alors très peu sur ses mécanismes sous-jacents et sur sa fréquence réelle, explique Alexey Pshezhetsky. Aujourd’hui, environ 200 personnes touchées ont été recensées dans le monde. Malgré ces avancées, les processus cellulaires et moléculaires à l’origine de la maladie demeuraient largement méconnus.»
Grâce à un modèle murin unique au monde, conçu en collaboration avec des chercheuses et chercheurs du Québec et de l’étranger, l’équipe a pu suivre avec une précision exceptionnelle les effets d’une des mutations responsables de la maladie, depuis ses conséquences moléculaires jusqu’à ses manifestations neurologiques. En combinant des approches de génétique, de biochimie, de protéomique et de lipidomique, l’étude a permis de brosser un tableau détaillé des perturbations qui affectent le système nerveux central. Les travaux révèlent notamment comment un défaut dans la production de molécules essentielles à la glycosylation des protéines entraîne des altérations des circuits neuronaux dans le cerveau, associées aux crises épileptiques, mais aussi aux troubles du mouvement et aux déficits cognitifs.
Un outil pour mieux comprendre et mieux traiter la maladie
Au-delà de la caractérisation fine de cette maladie rare, l’étude établit pour la première fois un lien direct entre une mutation génétique, les anomalies moléculaires observées dans le cerveau et les symptômes neurologiques qui en découlent.
Le modèle offre en outre une plateforme sans précédent pour évaluer de futures thérapies ciblées, notamment le repositionnement de médicaments déjà utilisés pour traiter d’autres maladies. Ainsi, l’équipe a démontré que l’acétazolamide, un médicament employé dans le traitement de maladies neurologiques génétiques, réduisait la susceptibilité aux crises épileptiques dans le modèle expérimental. Néanmoins, des études réalisées sur des neurones dérivés de cellules de patients ainsi que des études cliniques seront nécessaires pour valider le potentiel des approches thérapeutiques envisagées.
Dix ans après la découverte des premiers cas à Santé Québec – CHU Sainte-Justine, cette étude marque une étape déterminante vers une meilleure compréhension de la maladie ainsi qu’un accompagnement plus éclairé des personnes qui en souffrent et, ultimement, la mise au point de traitements ciblés.
