Cartographier le «réseau social» des protéines dans la cellule

Par UdeMnouvelles
En 5 secondes En étudiant les interactions entre les protéines, les laboratoires d’Adrian Serohijos et de Stephen Michnick veulent comprendre comment l’information génétique façonne les caractéristiques du vivant.
À l’intérieur des cellules, les protéines interagissent de manière dynamique et forment un réseau d’interactions.

L’une des questions fondamentales en biologie est de comprendre comment nos gènes façonnent ce que nous sommes. Adrian Serohijos et Stephen Michnick, professeurs au Département de biochimie et médecine moléculaire de l’Université de Montréal, s’intéressent ainsi à la relation entre le génotype et le phénotype, soit la façon dont l’ADN devient ARN, puis protéine et finalement s’exprime dans des caractéristiques observables chez un individu ou n’importe quel organisme vivant. «Nous tentons de percer les mécanismes du génome, en particulier la manière dont l’information qu’il code est traitée à l’intérieur de la cellule», résume Adrian Serohijos.

La question peut être abordée à travers deux voies: l’une consiste à voir comment l’organisme change lorsqu’il est perturbé par l’environnement. La seconde, prise par les chercheurs de l’Institut Courtois d’innovation biomédicale, est de se pencher sur les mutations dans le génome d’un individu, qui jouent un rôle important dans la définition de nos caractéristiques individuelles. «C’est une question importante parce que notre ADN détermine non seulement nos caractéristiques physiques, comme la couleur de nos yeux, mais aussi la façon dont nous répondons à des médicaments, ce qui est essentiel dans le contexte de la médecine personnalisée», explique Stephen Michnick. Or, on ne peut faire de prédiction en se basant uniquement sur l’ADN d’un individu. 

Si l’ADN génomique a été décodé depuis longtemps, tout comme l’ARN, Adrian Serohijos, Stephen Michnick et leurs collègues (notamment Savandara Besse, alors étudiante de doctorat, et Tatsuya Sakguchi, qui était professeur invité à l’UdeM) publient la première étude examinant la relation entre les mutations génomiques et le «réseau social» des protéines au sein de la cellule. Lancé durant la pandémie de COVID-19, ce projet, mené en collaboration avec le laboratoire de Julie Hussin, professeure au Département de médecine, fait aujourd’hui l’objet d’un article dans la prestigieuse revue Nature Genetics. 

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À l’intérieur des cellules, les protéines interagissent de manière dynamique et forment un réseau d’interactions. L’état de ce «réseau social» contribue à définir les caractéristiques des cellules et des individus. 

Et si les mutations de l’ADN provoquaient des changements dans les réseaux de protéines et, ultimement, dans les caractéristiques des individus? C’est ce qu’Adrian Serohijos, Stephen Michnick et les membres de leurs laboratoires ont voulu éclaircir. Leur nouvelle approche permet de scruter le réseau social des protéines afin de repérer les conséquences inattendues de mutations (dont certaines sont associées à des maladies) ou des perturbations de l’environnement (causées par exemple par la prise de médicaments).  

Les chercheurs ont appliqué leur méthode à 350 souches de levure Saccharomyces cerevisiae, un champignon unicellulaire, qu’ils ont exposées à des médicaments (des antifongiques, un médicament antidiabétique et un antipsychotique). Près d’un million d’interactions entre les protéines ont été mesurées. «Le concept est de suivre le flot d’informations de l’ADN à la protéine, et la façon dont les protéines interagissent dans la cellule, pour éventuellement expliquer pourquoi des mutations agissent sur les caractéristiques d’un organisme individuel», remarque Stephen Michnick.

Nœuds du réseau

Les chercheurs ont constaté avec étonnement que les «interférences» entre les protéines venaient le plus souvent de mutations situées ailleurs dans le génome, dans des gènes qui semblaient pourtant sans lien direct avec elles. «Ce qui nous a le plus surpris, c’est qu’une mutation dans un gène peut modifier l’interaction entre deux protéines, même si ce gène ne produit aucune de ces protéines», note Adrian Serohijos. Cette mutation agit ainsi à distance, un peu comme l’ami d’un ami dans un réseau social. Certaines des mutations les plus influentes se trouvent même dans des régions de l’ADN non codant (nommé avant «ADN poubelle»). Ces régions ne codent pas les protéines, mais en régulent la production. 

Par ailleurs, toutes les relations entre les protéines ne sont pas égales. Certaines sont plus fortes, d’autres plus faibles. Certaines protéines jouent ainsi le rôle de pôles. «L’avantage, c’est qu’on peut, à partir d’un simple échantillon d’une partie des interactions, avoir une vue d’ensemble de la cellule et déduire son fonctionnement global», observe Stephen Michnick.

«Ces résultats offrent une nouvelle feuille de route pour suivre la manière dont les modifications de l’ADN se répercutent dans le réseau social de protéines de la cellule et, ultimement, façonnent nos caractéristiques et notre santé», estime Adrian Serohijos. Il souhaite maintenant répéter l’expérience, mais sur des cellules humaines. «C’est un problème fondamental dans les hôpitaux, qui veulent comprendre pourquoi quelqu’un répond bien ou non à des médicaments. C’est la clé pour la médecine personnalisée», conclut-il

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