VIH: diminuer l’inflammation chronique avec un antidiabétique

Q. Malgré le recours à la trithérapie, les personnes séropositives présentent une activation immunitaire et une inflammation excessives. Dans les travaux de votre étude pilote, vous tentez de contrecarrer ces effets en utilisant la metformine. Pouvez-vous nous en dire plus?

R. Actuellement, les thérapies antirétrovirales bloquent la réplication du VIH en agissant à l’entrée et à la sortie des virions. Il reste toutefois une étape qui n’est pas ciblée par ces thérapies: la multiplication du génome viral à l’intérieur même de la cellule infectée.

En dépit de la trithérapie, cette multiplication virale intracellulaire cause une inflammation et une activation immunitaire chroniques qui conduisent à l’apparition de comorbidités telles que les maladies cardiovasculaires. Au laboratoire, nous travaillons donc à mettre au point de nouveaux traitements pour bloquer la multiplication virale intracellulaire.

L’idée d’utiliser la metformine chez les personnes vivant avec le VIH est venue du D^r Jean-Pierre Routy [Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill], notre collaborateur dans cette étude. Largement employé en médecine, ce médicament stimule ou freine les réactions du système immunitaire.

Dans notre étude, nous avons donné de la metformine à 22 patients non diabétiques sous trithérapie – 13 à Montréal et 9 à Ottawa – en gardant à l’esprit que ce médicament interfère avec l’activité de la molécule mTOR [Mechanistic Target of Rapamycin], en jeu dans la transcription du VIH.

In vitro, il a déjà été montré que l’inhibition de mTOR par des médicaments permet de ralentir considérablement la réplication du VIH dans les cellules de patients infectés par le virus.

Q. Les résultats de votre étude vous ont-ils surpris?

R. Oui, nous avons été enthousiasmés par les résultats positifs de cette étude pilote. Le médicament a été extrêmement bien toléré par les patients et nous avons constaté les effets biologiques bénéfiques de la metformine dans les biopsies de côlon.

Pour mémoire, le VIH se terre dans les cellules T CD4, des cellules du système immunitaire qui lui servent d’abri et qui forment des réservoirs viraux dans différents tissus périphériques, notamment dans l’intestin. Dans ces réservoirs, le virus continue de se multiplier et entraîne un état d’inflammation. 

Dans l’étude, nous avons observé une réduction de l’activation de mTOR dans les cellules T CD4 présentes dans le côlon, ainsi qu’une diminution de certains marqueurs d’inflammation et de dommage intestinal dans le plasma. La metformine aurait donc un effet intestinal, mais aussi systémique.

Q. La taille des réservoirs du VIH est liée au niveau d’inflammation. Est-ce que de nouvelles approches thérapeutiques comme la vôtre visant à réduire l’inflammation immunitaire pourraient diminuer la taille de ces réservoirs? L’avez-vous remarqué dans votre étude?

R. La taille du réservoir viral-ADN dans les cellules T du sang périphérique et dans le côlon est demeurée plutôt stable, ce qui correspond à la stabilité connue des réservoirs du VIH. Toutefois, on anticipe qu’un traitement de plus longue durée pourrait amener une réduction de la taille de ces réservoirs. Cette hypothèse mérite d’être testée.

Q. Poursuivrez-vous vos recherches sur un plus large échantillon de patients?

R. Nous allons lancer une nouvelle étude randomisée auprès d’une soixantaine de participants qui prendront de la metformine sur une plus longue période, soit de 6 à 12 mois, afin de valider les bienfaits de la metformine dans le contrôle de l’inflammation, en partie par la régulation de mTOR.

Finalement, je tiens à remercier les personnes participantes de l’étude LILAC pour leurs dons d’échantillons biologiques et pour leur confiance dans nos efforts de recherche. Des travaux qui ont pu aboutir grâce à une collaboration étroite avec plusieurs chercheurs, notamment les équipes des D^rs Jean-Pierre Routy et Maged Peter Ghali [Centre universitaire de santé McGill], de Nicolas Chomont [CRCHUM] et du D^r Jonathan Angel [Institut de recherche de l’hôpital d’Ottawa].