Une mutation cancéreuse met en péril l’intégrité des télomères

En 5 secondes Une équipe de recherche de l’UdeM révèle comment une molécule produite par les mutations IDH perturbe la stabilité du génome.

Une simple mutation suffirait-elle à déstabiliser l’architecture même de notre génome? Oui, répond une équipe de recherche formée notamment de scientifiques de la Faculté de médecine de l’Université de Montréal et de ses centres affiliés, qui a décortiqué les effets d’un métabolite anormal produit par certaines cellules cancéreuses du cerveau. Ce défaut métabolique perturbe la stabilité des télomères, les «capuchons» protecteurs situés à l’extrémité des chromosomes, ce qui pourrait favoriser l’émergence de tumeurs.

Une mutation bien connue, mais aux effets encore flous

Frédérick-Antoine Mallette

Au cœur de cette étude se trouve une mutation fréquente dans les gliomes (un type de cancer du cerveau) modifiant l’activité d’une enzyme nommée IDH1. Cette mutation détourne la fonction normale de l’enzyme et entraîne la production d’un composé atypique: le R-2-hydroxyglutarate (R-2HG).

Ce composé n’est pas anodin. Sa structure chimique lui permet d’interférer avec d’autres enzymes, en particulier celles qui régulent la compaction de l’ADN. Parmi ces cibles, une enzyme retient particulièrement l’attention: KDM4A, un acteur clé de la régulation épigénétique et de la réplication de l’ADN.

«Comprendre comment des anomalies métaboliques perturbent la structure du génome nous permet de mieux saisir les mécanismes précoces de la cancérogenèse et peut-être un jour pourrons-nous les enrayer», estime Frédérick-Antoine Mallette, professeur titulaire au Département de médecine de l'UdeM.

Des télomères fragilisés

Les télomères sont essentiels à l’intégrité du génome, car ils protègent les chromosomes de l’érosion et empêchent les fusions accidentelles. Florence Couteau et Laurence M. Gagné, auteures de l’étude et membres de l’équipe du professeur Mallette, ont observé que le R-2HG altère directement ces structures en inhibant la protéine KDM4A, ce qui déséquilibre la structure de la chromatine aux extrémités des chromosomes. Résultat, la réplication de l’ADN devient plus difficile, les télomères s’affaiblissent et la cellule entre en sénescence, un état de repos irréversible souvent associé au vieillissement ou à la prévention des cancers.

Mais ce mécanisme, bien que protecteur, peut être contourné.

Un raccourci vers la tumeur

C’est que les cellules tumorales ont plus d’un tour dans leur sac. Certaines acquièrent des mutations dans TP53, un autre gène gardien du génome, ce qui leur permet d’éviter la sénescence et de continuer à se diviser malgré les altérations de l’ADN.

Pire, cette instabilité télomérique entraînée par les mutations IDH et TP53 favorise l’accumulation d’autres mutations, un terreau fertile pour la transformation maligne.

Mais l’étude montre que des enzymes actives dans la restructuration des fourches de réplication (comme SMARCAL1) peuvent moduler ces effets, ce qui ouvre la voie à de potentielles interventions thérapeutiques.

Un mécanisme central dans la genèse des gliomes

En éclairant le rôle central de la protéine KDM4A dans le maintien des télomères, cette recherche lève un pan du voile sur les premières étapes de la transformation des cellules normales en cellules cancéreuses dans les gliomes. Elle met en évidence un lien direct entre métabolisme altéré, perturbation de la réplication de l’ADN et instabilité génétique.

À terme, ces découvertes sur le lien entre les défauts métaboliques et l’instabilité génomique pourraient mener à la désignation de nouvelles cibles thérapeutiques, notamment dans les cancers porteurs de mutations IDH.

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