Quand la génétique éclaire l’efficacité des traitements

Les travaux de Marie-Pierre Dubé s’inscrivent dans le domaine de la médecine de précision, qui vise à adapter les traitements aux caractéristiques biologiques et génétiques propres à chaque personne.

Comme scientifique des données en santé, elle s’intéresse particulièrement aux maladies cardiovasculaires et métaboliques, comme l’infarctus et le diabète. L’une de ses questions centrales concerne les différences de réponse aux médicaments – notamment entre les femmes et les hommes.

«Tant qu’à faire de la médecine de précision à l’aide des technologies de pointe en génomique, il faut aussi suivre les pistes évidentes: les différences entre les sexes, explique-t-elle. Les femmes demeurent sous-représentées dans la recherche clinique, alors qu’il serait relativement simple de concevoir des essais qui distinguent les résultats chez les hommes et chez les femmes.»

Ces analyses sont souvent réalisées après coup par les équipes de recherche afin de déterminer si les médicaments profitent réellement autant aux femmes qu’aux hommes.

«Il faut parfois analyser de nombreux essais cliniques pour répondre à cette question, remarque-t-elle. C’est précisément ce qui m’intéresse: comprendre ces différences pour aller au fond des choses.» 

Les données scientifiques montrent que les femmes éprouvent généralement davantage d’effets indésirables liés aux médicaments.

Par exemple, celles qui prennent des statines pour réduire leur cholestérol signalent plus souvent des douleurs musculaires. Les femmes traitées avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine pour abaisser la pression artérielle rapportent plus fréquemment une toux sèche persistante. Certaines personnes prenant du sotalol pour corriger des troubles du rythme cardiaque peuvent également subir des arythmies plus graves.

Avec ses collègues Marc-Olivier Pilon, Simon de Denus et Grégoire Leclair à l’Institut de cardiologie de Montréal, Marie-Pierre Dubé étudie actuellement l’effet du sexe sur le dosage, les concentrations sanguines et la pharmacogénomique de 47 médicaments destinés à traiter les maladies cardiovasculaires.

Leur cohorte comprend un peu plus de 10 000 patients atteints d’affections cardiaques, dont plus du tiers sont des femmes.

Les chercheurs combinent deux approches: le génotypage, réalisé grâce à la plateforme génomique du Centre de pharmacogénomique Beaulieu-Saucier de l’UdeM, et l’analyse des concentrations de médicaments dans le sang au moyen de la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse.

Les résultats préliminaires indiquent que, pour près de la moitié des médicaments étudiés, les femmes présentent des concentrations sanguines plus élevées.

Les recherches de Marie-Pierre Dubé ne se limitent toutefois pas aux différences entre les sexes.

Dans une étude publiée dans la revue scientifique Circulation, son équipe s’est penchée sur un essai clinique ayant mené à l’approbation mondiale de la colchicine – un médicament utilisé depuis longtemps pour traiter la goutte – afin de prévenir les maladies cardiovasculaires.

Selon les résultats obtenus, la colchicine est associée à une réduction de l’hématopoïèse clonale, un processus de mutations acquises dans les cellules sanguines considéré comme un facteur de risque de maladies cardiovasculaires et de mortalité.

«Nos travaux ouvrent la voie à l’utilisation de médicaments pour cibler un mécanisme biologique du vieillissement qu’on croyait impossible à modifier, mentionne la chercheuse. L’hématopoïèse clonale pourrait devenir un biomarqueur important des maladies cardiovasculaires et du vieillissement.»

Dans son travail de recherche, Marie-Pierre Dubé se décrit volontiers comme une «exploratrice de données». Elle analyse d’immenses ensembles de données génomiques, notamment ceux de l’UK Biobank et de la biobanque de l’Institut de cardiologie de Montréal.

Elle collabore également avec des cliniciens et plusieurs grandes entreprises pharmaceutiques, dont AstraZeneca, GSK, Sanofi, Pfizer et Servier.

L’une de ses réalisations récentes est la création de la plateforme ExPheWas, un outil permettant d’analyser les associations entre gènes et maladies à grande échelle. Il regroupe les résultats pour 26 616 gènes et 1746 phénotypes issus d’échantillons et de données cliniques de l’UK Biobank fournis par plus de 400 000 personnes.

L’objectif est clair: mieux comprendre les différences génétiques qui influencent la susceptibilité aux maladies et la réponse aux médicaments.

«Notre but est d’établir les sous-groupes de personnes qui bénéficieront le plus de certaines thérapies et de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques», déclare-t-elle.

Marie-Pierre Dubé rappelle toutefois que la médecine de précision ne relève pas uniquement de la recherche scientifique.

«L’industrie pharmaceutique joue un rôle essentiel pour amener de nouveaux médicaments jusqu’aux patients», souligne-t-elle.

Mais cette évolution soulève aussi des questions d’accessibilité.

«La médecine de précision nous oblige à réfléchir au coût des traitements et à leur accessibilité. L’objectif n’est pas seulement de mettre au point de meilleures thérapies, mais aussi de nous assurer que les personnes peuvent réellement en bénéficier», conclut-elle.