Pour combattre efficacement les infections, les lymphocytes B, cellules clés du système immunitaire, doivent produire une grande diversité d’anticorps. Pour y parvenir, ils modifient volontairement leur propre ADN grâce à l’enzyme AID, qui introduit des mutations dans les gènes des anticorps afin d’en améliorer l’efficacité.
Cette stratégie est essentielle à l’immunité, mais elle comporte un risque majeur.
«L’enzyme AID est à la fois indispensable et dangereuse, explique Javier Di Noia. Si elle agit au mauvais endroit dans le génome, elle peut endommager des gènes importants, provoquer des réarrangements chromosomiques et contribuer au développement de cancers des cellules B.»
Depuis plus de 20 ans, les scientifiques tentent de comprendre pourquoi cette enzyme cible certains gènes et en épargne des milliers d’autres pourtant également actifs.
Deux protéines qui concentrent l’enzyme au bon endroit
L’équipe du professeur Di Noia a découvert que les protéines MLLT1 et MLLT3 jouent un rôle central dans ce processus de sélection.
Ces protéines reconnaissent certaines marques chimiques présentes sur les histones (protéines autour desquelles l’ADN est enroulé). L’équipe a montré que les régions du génome présentant des concentrations exceptionnellement élevées des protéines MLLT1 et MLLT3 correspondent précisément aux zones où l’enzyme AID provoque des mutations, tant dans les modèles animaux que chez l’humain, y compris dans des cellules de lymphome.
Lorsque l’équipe de recherche a supprimé simultanément les protéines MLLT1 et MLLT3, la diversification des anticorps et les mutations provoquées par l’enzyme AID ont pratiquement disparu, même si l’enzyme demeurait associée à l’ADN et que les gènes concernés continuaient d’être exprimés.
Les travaux mettent en lumière que les protéines MLLT1 et MLLT3 interagissent directement avec l’enzyme AID et la concentrent localement à proximité des gènes ciblés. Ces protéines seraient capables de former de minuscules compartiments moléculaires, appelés «condensats», qui agissent comme des points de rassemblement pour l’enzyme.
Comme cette enzyme est naturellement peu efficace, cette concentration locale augmente considérablement la probabilité qu’une mutation se produise.
«Nos résultats révèlent l’existence d’une étape de contrôle jusqu’ici inconnue, souligne Javier Di Noia. Seules les régions du génome qui accumulent suffisamment de protéines MLLT1 et MLLT3 peuvent concentrer l’enzyme AID au point de permettre une mutation efficace. Cela explique comment l’évolution a pu tolérer une enzyme aussi dangereuse sans compromettre l’intégrité du génome.»
Des retombées potentielles dans le traitement des cancers du sang
Cette découverte apporte un nouvel éclairage sur la façon dont le système immunitaire réussit à tirer profit de mutations ciblées tout en limitant les dommages à l’ADN.
Elle fournit également un cadre conceptuel pour comprendre pourquoi certaines régions du génome mutent fréquemment dans les lymphomes et d’autres cancers dérivés des lymphocytes B.
Fait particulièrement prometteur, l’équipe de recherche a observé que des molécules capables d’inhiber les protéines MLLT1 et MLLT3 réduisent les mutations ainsi que les translocations chromosomiques dépendantes de l’enzyme AID et associées à la transformation cancéreuse dans des modèles expérimentaux.
Ces protéines pourraient donc représenter de futures cibles thérapeutiques pour ralentir l’évolution de certains lymphomes ou limiter l’apparition d’une résistance aux traitements. Comme des inhibiteurs de la protéine MLLT1 sont déjà en développement clinique pour certaines formes de leucémie, leur réutilisation pourrait éventuellement être envisagée dans des maladies où l’enzyme AID joue un rôle clé dans la progression tumorale.
