Comprendre le mécanisme d'action de la metformine

La metformine est utilisée depuis des décennies pour traiter le diabète de type 2. Des études épidémiologiques ont également laissé voir qu’elle pourrait réduire le risque de cancer, et des études sur des animaux l’ont associée à une augmentation de la durée de vie. Pourtant, jusqu’à présent, les scientifiques ignoraient comment ce médicament remarquable agissait réellement.

Dans leur étude, Gerardo Ferbeyre et ses collègues de l’UdeM, la professeure de chimie Andreea-Ruxandra Schmitzer et le professeur de pharmacie Simon-Pierre Gravel (également chercheur principal à l’Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’UdeM), désignent l’ATP5I comme une nouvelle cible directe de la metformine.

L’ATP5I fait partie de l’ATP synthase F1Fo, l’enzyme mitochondriale essentielle chargée de produire l’ATP, la principale source d’énergie de la cellule. L’ATP5I n’est pas à l'origine de l'activité catalytique de l'ATP synthase elle-même, mais elle semble contribuer à l'assemblage et à l'organisation de l'enzyme.

Cette hypothèse a été testée par l'équipe de l'UdeM dirigée par le doctorant Guillaume Lefrançois, premier auteur de l'étude.

Au cours d'une série d'expériences, l’équipe de recherche a créé des modèles cellulaires dépourvus d'ATP5I et constaté que ces cellules devenaient résistantes à la metformine. Mais lorsque l'ATP5I a été réintroduite, la sensibilité au médicament est revenue.

Cette découverte ouvre une nouvelle perspective sur la manière dont la metformine pourrait influencer le métabolisme énergétique, la biologie du cancer, le vieillissement et le diabète, ont déclaré les scientifiques.

Cela pose également de nouvelles questions importantes: comment la liaison à l'ATP5I peut-elle se traduire par les effets bénéfiques généraux attribués à la metformine? Ce mécanisme pourrait-il contribuer à expliquer son rôle potentiel dans la prévention du cancer ou l'allongement de la durée de vie?

«C'est la preuve que les découvertes majeures se font aux frontières entre les disciplines, a mentionné Andreea-Ruxandra Schmitzer. En combinant notre expertise en chimie bioorganique avec nos connaissances biologiques et métaboliques, nous avons pu observer l'invisible: comment une molécule comme la metformine fait plus que simplement bloquer une fonction, elle influence l'architecture même du mécanisme énergétique de la cellule.» 

Pour Simon-Pierre Gravel, «il est fascinant de constater qu’un composé connu depuis plus d’un siècle, la metformine, n’ait pas encore révélé tous ses secrets. Cette recherche met non seulement en lumière les mécanismes d’action de cet agent pléiotropique, mais ouvre également la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant l’ATP5I, une cible qui reste tout aussi énigmatique».