Percer les secrets de la télomérase grâce à la levure

La télomérase, gardienne des extrémités des chromosomes 

La télomérase est l’enzyme qui allonge les télomères. Situés aux extrémités des chromosomes, les télomères sont des séquences répétées d’ADN qui empêchent les chromosomes de se dégrader et contribuent ainsi à maintenir l’intégrité du génome. 

Les télomères raccourcissent progressivement au fil des divisions cellulaires. Lorsqu’ils deviennent trop courts, la cellule cesse de se diviser: c’est la sénescence cellulaire.  

Dans le cancer, la situation est différente. Environ 90 % des cellules cancéreuses réactivent la télomérase. Cette réactivation leur permet de maintenir la longueur de leurs télomères et de continuer à se diviser indéfiniment, un processus souvent décrit comme une «immortalité cellulaire». Comprendre le fonctionnement de la télomérase est donc essentiel pour mieux cerner certains mécanismes du vieillissement et du cancer chez l’humain. 

Une architecture moléculaire étonnante 

En construisant la structure tridimensionnelle de la télomérase d’une levure, l’équipe de recherche a découvert certaines caractéristiques inattendues. 

Par exemple, ils ont repéré un motif appelé «doigt de zinc», une structure fréquente dans les protéines capables de se lier à l’ADN ou à l’ARN. Or, ce motif n’avait pas été observé dans les autres télomérases caractérisées jusqu’à présent. 

«Les résultats laissent entendre que ce doigt de zinc pourrait servir à lier une portion de l’ARN de la télomérase et ainsi favoriser l’activité de l’enzyme. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons modifié ce motif par mutation, et l’activité de la télomérase disparaissait presque complètement, ce qui confirme l’importance de cette structure dans le fonctionnement de l’enzyme», explique Pascal Chartrand. 

Les chercheurs ont aussi relevé la manière dont une protéine appelée Est3 agit comme un véritable point d’ancrage. Elle relie entre elles les différentes composantes de la télomérase et garantit la cohésion de l’ensemble, une fonction jusqu’ici mal comprise.  

«Cette protéine s’avère indispensable pour que la télomérase demeure active dans les cellules», précise le professeur. 

Des pistes pour de futures thérapies 

Ces découvertes pourraient avoir des implications importantes pour la recherche biomédicale, estime Pascal Chartrand. En identifiant les éléments essentiels au fonctionnement de la télomérase qui sont conservés entre les espèces, notamment les interactions entre certaines protéines, les scientifiques peuvent mieux comprendre quelles parties de l’enzyme sont indispensables. 

«Ces régions clés pourraient devenir des cibles pour de futures stratégies thérapeutiques visant à moduler l’activité de la télomérase, par exemple dans le contexte de maladies rares liées aux télomères (les téloméropathies) ainsi que dans certains cancers, et aussi afin de moduler le vieillissement des tissus», ajoute le chercheur. 

Une plateforme technique unique 

Pour réaliser cette étude, l’équipe a utilisé une technologie appelée cryomicroscopie électronique. Contrairement à des méthodes comme la cristallographie aux rayons X ou la résonance magnétique nucléaire, cette approche permet d’observer de larges complexes moléculaires à très haute résolution. 

Les chercheurs purifient les complexes étudiés puis prennent des millions d’images au microscope électronique. Comme les molécules se retrouvent orientées dans différentes positions, un ordinateur peut ensuite combiner ces images pour reconstruire leur structure tridimensionnelle. 

Cette méthode permet d’atteindre une résolution de quelques angströms (des dixièmes de nanomètre), suffisante pour distinguer l’organisation détaillée des protéines et de l’ARN dans le complexe.