Une nouvelle approche pour optimiser la mise au point des molécules thérapeutiques
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Le 16 janvier 2024
L’originalité de cette étude réside dans la découverte de mécanismes distincts qui dictent sélectivement la puissance ou l'efficacité pharmacologique des ligands activant les RCPG de façon semi-indépendante.
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Des scientifiques de l’IRIC, membres d’une équipe internationale, révèlent les déterminants moléculaires et structuraux permettant aux récepteurs couplés aux protéines G de décoder leurs ligands.
Michel Bouvier, professeur au Département de biochimie et médecine moléculaire de l’Université de Montréal et directeur général de l’Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) de l'UdeM, et ses collaborateurs Madan Babu, chercheur au St. Jude Children’s Research Hospital, et Brian Kobilka, chercheur à l’Université Stanford, ont analysé les caractéristiques moléculaires et structurales dictant la capacité d’un ligand à activer un récepteur couplé aux protéines G (RCPG). Les RCPG représentant la plus grande famille de cibles thérapeutiques, ces travaux pavent la voie à la conception de médicaments plus performants. Le travail, mené par Franziska M. Heydenreich alors qu’elle était postdoctorante au laboratoire de Michel Bouvier, fait l’objet d’une publication dans le journal Science.
Plus de 500 molécules naturellement présentes chez les humains, telles les hormones, de même que le tiers des médicaments ciblent les RCPG. Comme une radio, les RCPG reçoivent des signaux extracellulaires, les décodent et les retransmettent à leur tour en signaux intracellulaires pour activer sélectivement différentes voies de signalisation. Le métabolisme, la croissance cellulaire et les réponses immunitaires ne sont que quelques exemples des processus pouvant être régulés par les RCPG.
Élucider les relais intramoléculaires de propagation d’information
Comme c’est le cas pour une radio, chaque composante des RCPG a un rôle à jouer dans la transmission des signaux. Les RCPG étant composés d’acides aminés, l’équipe de recherche a voulu déterminer la contribution à la propagation du signal de chacun des 412 acides aminés du récepteur β2-adrénergique (β2AR), récepteur de l’adrénaline utilisé comme modèle dans l’étude, en les mutant un par un.
Par cette approche systématique, les scientifiques ont pu mesurer les paramètres de puissance (concentration de ligand requise pour obtenir la réponse attendue) et d’efficacité (réponse maximale produite par un ligand donné) pour toutes les mutations créées. En superposant ces données à la structure tridimensionnelle du récepteur, l’équipe a pu établir une cartographie des interactions à l’intérieur du récepteur β2AR qui permettent la transmission des signaux.
De façon intéressante, seule une fraction des acides aminés du récepteur β2AR ont un effet sur les paramètres pharmacologiques mesurés. Parmi eux, certains influencent davantage la puissance, d’autres l’efficacité. D’autres encore agissent sur les deux paramètres à la fois. Certains acides aminés d’une séquence protéique donnée peuvent donc avoir un effet sur la réponse pharmacologique de façon spécifique.
«L’originalité de cette étude réside dans la découverte de mécanismes distincts qui dictent sélectivement la puissance ou l'efficacité pharmacologique des ligands activant les RCPG, et ce, de façon semi-indépendante», souligne Michel Bouvier.
L’approche intégrative élaborée, qui combine des informations structurales et des mesures pharmacologiques, ne se limite pas à l’étude du récepteur β2AR. Appliquée à d’autres RCPG, elle ouvre la possibilité de mettre au point des médicaments plus performants par la conception de molécules à la puissance et à l’efficacité optimales.
À propos de l’étude
L’article «Molecular determinants of ligand efficacy and potency in GPCR signaling», par Franziska M. Heydenreich et ses collègues, est paru le 22 décembre 2023 dans Science.
À propos de l'IRIC
Pôle de recherche et centre de formation ultramoderne, l'Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) de l'Université de Montréal a été créé en 2003 pour élucider les mécanismes du cancer et accélérer la découverte de nouvelles thérapies plus efficaces contre cette maladie. L'IRIC fonctionne selon un modèle unique au Canada. Sa façon innovante d'envisager la recherche a déjà permis de réaliser des découvertes qui auront, au cours des prochaines années, une incidence significative dans la lutte contre le cancer.
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Anne Ferré
Institut de recherche en immunologie et en cancérologie
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